Antidepresive sau psihoterapie: o dezbatere veche

Depresia – o maladie a secolului XXI

Depresia – sau, mai corect spus, tulburarea depresivă majoră – afectează în prezent aproximativ 3% din populația globului [1], fiind cauza primară a suicidelor înregistrate anual în lumea occidentală [2]. Dacă luăm în calcul estimările furnizate de Organizația Mondială a Sănătății [3], procentul persoanelor care suferă de depresie va crește dramatic până în 2030, moment în care se presupune că tulburarea în cauză va fi afecțiunea cu cel mai mare impact asupra sănătății umane.

Efectul în plan psiho-comportamental al unui deficit de serotonină [4], o anomalie manifestată la nivelul circulației citokinelor [5], o aberație întipărită în procesul de fosforilare oxidativă a mitocondriilor neuronale [6], o strategie de conservare a energiei și a resurselor metabolice [7], o modalitatea de a evita pierderea statutului social [8] sau pur și simplu o consecință a decalajului adaptativ [9] – acestea sunt doar câteva din modelele explicative ale depresiei avansate în literatura de specialitate în ultimii ani. Putem adăuga în listă, bineînțeles, o mulțime de alte explicații mai mult sau mai puțin fanteziste, a căror focalizare pendulează adesea între cauzele proxime și cele ultime [10] ale tulburării afective discutate.

Pentru publicul larg, însă, faptul că paradoxul socratic al constatării că „știm că nu știm nimic” este adoptat cu brațele deschise de către comunitatea științifică nu înseamnă mare lucru. Dimpotrivă, chiar și în absența unei pregătiri formale în domeniul psihologiei, putem presupune fără mari eforturi intelectuale că lipsa unui model etiologic (n.a. care ține de cauze) definitiv al depresiei are darul de a speria și de a spori neîncrederea persoanelor suferinde în utilitatea procedurilor terapeutice derivate până acum pentru gestionarea problemei.

În ciuda acestui fapt, antidepresivele triciclice, inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO) sau cei de recaptare ai serotoninei (ISRS) și chiar suplimentele cu Omega-3 [11] și vitamina D [12] continuă să fie opțiuni populare în lumea occidentală, aducând în 2017 un venit de 11,6 miliarde de dolari marilor companii farmaceutice. Cum și de ce funcționează aceste substanțe, rămâne, desigur, o întrebare deschisă, cu atât mai mult cu cât psihiatria este în continuare o ramură a medicinei aflată în urmă cu aproape un secol. Spunem acest lucru deoarece în ciuda progreselor realizate în ultimele decenii în direcția elucidării bazelor genetice și neurobiologice ale problemelor mintale, aceste afecțiuni rămân și astăzi „sindroame” (DSM-5, 2013) caracterizate de o etiologie ambiguă și lipsite de indicatori biologici concreți. Pentru cei timorați de densitatea neologismelor utilizate până acum, întreaga situație poate fi rezumată astfel: tulburările mintale nu sunt „boli” în adevăratul sens al cuvântului, iar incapacitatea comunității științifice de a determina cu exactitate ce anume cauzează simptomele debilitante acuzate de pacienți este adesea adresată în practică prin decizia de a administra medicamente cu efect cât mai general. Cu alte cuvinte, este ca și cum neputând să tragi o săgeată în centrul unei ținte, folosești un lansator de rachete ca să fii sigur că ai nimerit punctul din mijloc. Consecința directă este ușor de intuit - nimerești ținta, dar faci zob și peretele din spatele ei. Tradusă înapoi în situația concretă a tulburărilor de dispoziție, acest fapt echivalează cu o tonă de efecte secundare, un înalt potențial de adicție (pentru unele substanțe, cel puțin) și, poate cel mai grav, cu imposibilitatea de a știi dinainte dacă medicamentele administrate vor avea sau nu rezultatul așteptat.

Antidepresivele funcționează dar nu știm exact de ce

Ajunși în acest punct al discuției, întrebările care se cristalizează cel mai probabil pe buzele multor cititori gravitează în jurul eficienței. „Și totuși...sunt aceste medicamente capabile să-mi reducă simptomele depresive într-o manieră durabilă?”; „Cât de eficiente sunt ele peste efectul de placebo?” și, nu în ultimul rând, „Ce alte opțiuni am la dispoziție dacă vreau să mă tratez?”. Este dezirabil, credem, să cunoaștem unele lucruri de la bun început.

Lăsând deoparte curentul anti-psihiatric apărut la sfârșitul anilor ’60 în lumea anglo-saxonă [13], criticile aduse antidepresivelor moderne abundă în literatura de specialitate. Cu riscul de a repeta o idee avansată anterior, bazele moleculare ale depresiei rămân în continuare speculative și ascunse de ochiul critic al medicinei moderne. Altfel spus, deși inovația psihofarmacologică rămâne un obiectiv cardinal al psihiatriei, ultimele patru decenii au fost marcate de progrese minime în acest sens [14].

Pentru a oferi o descriere mai articulată, este important de notat faptul că majoritatea antidepresivelor aflate pe piața afectează dinamica monoaminelor din creier (în special, neurotransmițători ca serotonina, norepinefrina și dopamina), presupunându-se a exista o corelație între deficitul acestora și simptomele depresive acuzate de pacient [15]. Din punct de vedere istoric, această linie de tratament s-a consolidat pe observația faptului că antipsihoticele ca reserpina induc depresie pacienților internați prin efectul pe care îl au asupra eliminării monoaminelor. Din nefericire, însă, faptul că efectul multor antidepresive moderne apare după un interval relativ lung de latență de la prima administrare pune la îndoială pertinența ipotezei clasice a serotoninei [4]. Ca punct de referință, chiar și un inhibitor selectiv slab de recaptare a serotoninei, cum este fluoxetina (Prozac), are capacitatea de a crește nivelul acestei indolamine în creier în doar câteva ore. Efectul terapeutic, pe de altă parte, apare adesea după câteva săptămâni sau chiar luni de la prima doză consumată și nici nu este atât de puternic cum s-ar putea crede la prima vedere. În lumina acestor date, anumiți autori au sugerat chiar că întârzierea îmbunătățirilor consemnate în mii de cazuri clinice reprezintă de fapt răspunsul creierului de a contracara acțiunea recaptorilor de serotonină [16]. Departe de a avea aici pretenția unei analize critice a pertinenței presupunerii avansate de autorii citați, ne rezumăm doar la a spune că „DA!”, antidepresivele par să funcționeze, dar este foarte improbabil ca ele să funcționeze în baza mecanismelor moleculare sugerate în anii ’60. „Cât de bine funcționează?”, pe de altă parte, reprezintă o întrebare paralelă, cel puțin la fel de importantă, pe care o vom adresa în continuare.

Și totuși...nu atât de eficiente

Pentru omul de rând, distincția operată în spațiul medical între simptome, semne și sindroame rămâne adesea în afara preocupărilor sale intelectuale. Faptul că tulburarea depresivă majoră reprezintă un sindrom eterogen (i.e. cea mai vastă categorie nosologică conceptibilă) și nu o boală în adevăratul sens al cuvântului nu-i afectează deciziile atâta timp cât există pe piață medicamente menite să adreseze ceea ce îl deranjează. Atunci când vine vorba de eficiența unui tratament, însă, chiar și persoanele lipsite complet de spirit critic încearcă să obțină informații mai mult sau mai puțin relevante pentru a lua cea mai bună decizie.

Deși întrebarea prietenilor sau citirea forumurilor specializate reprezintă cele mai populare strategii de informare implementate de marea masă, ele sunt (din punct de vedere științific, cel puțin) complet inutile. Oamenii sunt diferiți și este important să înțelegem asta. Având în vedere contextul de față, în care mecanismele moleculare ale depresiei sunt în continuare învăluite în mister iar modul de operare al creierului uman este departe de a fi înțeles, faptul că o persoană a înregistrat îmbunătățiri pe sertralină sau fluoxetină nu reprezintă o garanție a succesului acestor substanțe în cazul nostru particular. Pentru a ilustra inutilitatea unor astfel de informații, este suficient să ne gândim la celebrul caz al lui Jeanne Calment.

Decedată în 1997, Jeanne Louise Calment deține în continuare recordul mondial pentru cea mai longevivă persoană care a trăit vreodată. Surprinzător pentru mulți, Calment a fumat preț de 96 de ani [17], cauza decesului nefiind cancerul pulmonar. A trage concluzia că fumatul e benefic sănătății ar fi totuși o absurditate. Putem adăuga la acest caz o mulțime de altele, cum ar fi cel al bunicului autorului, care a fumat mai mult de 50 de ani fără să dezvolte afecțiuni pulmonare. Aceste persoane, însă, reprezintă aberații statistice ce trebuie tratate ca atare. În știință, mai ales atunci când în joc este viața unei persoane, nu ne permitem să operăm cu anecdote. Ne trebuie cât mai multe puncte de date despre cât mai multe persoane, motiv pentru care meta-analizele (n.a. studii care comprimă și analizează datele provenite din mai multe cercetări singulare publicate în literatura de specialitate) sunt cele mai bune prietene ale noastre.

Pentru a vedea cât de eficient este un anumit medicament, cercetătorii implementează adesea studii „dublu-orb” cu placebo. În cuvinte simple, ceea ce ne interesează - mai ales în cazul unor tulburări lipsite de semne obiective observabile - nu este dacă o persoană se simte mai bine după ingerarea unei substanțe [18], ci dacă acea persoană se simte mai bine în virtutea unei acțiuni concrete a substanței utilizate. În fond, răspunsul placebo este cunoscut de aproape jumătate de secol practicienilor din întreaga lume, având câteodată capacitatea de a induce efecte similare celor înregistrate chiar de operații reale (vezi spre exemplu [19]). Ce înseamnă placebo? În termeni cât mai simpli, efectul denotă un fenomen obiectiv sau subiectiv de îmbunătățire a condiției unui pacient fondat pe așteptarea acestuia că va primi un tratament eficient.

În cazul antidepresivelor, unele studii arată că efectul placebo este extrem de puternic în prima fază a tratamentului [20], dar acesta scade după o perioadă de 3-4 luni. În completare, o meta-analiză publicată în 2017 arată că antidepresivele de tip ISRS au într-adevăr un efect peste placebo măsurat cu HDRS (Scala Hamilton), dar acest efect este mic (-1.94 în 49 de studii) și nu atinge standardele de calitate din alte ramuri ale medicinei [21]. Mai mult, luând în calcul efectele secundare care apar adesea după utilizarea acestor substanțe (e.g. palinopsie, impotență), aceeași autori concluzionează că raportul profit/cost al antidepresivelor de tip ISRS înclină balanța mai mult spre a nu utiliza aceste medicamente până la dezvoltarea unei noi clase de agenți. Pentru a adăuga gaz pe foc, o altă meta-analiză publicată recent în Psychotherapy and Psychosomatics sugerează că administrarea antidepresivelor, fie ele triciclice sau ISRS, ar avea potențialul de a crește mortalitatea cu până la 33% în rândul persoanelor complet sănătoase [22]. Elucidarea mecanismului aflat în spatele acestor statistici, desigur, rămâne în afara analizei în cauză.

Ca specialiști care își asumă pe deplin angajamentul avut față de știință și educarea maselor, nu este dezirabil să demonizăm aceste substanțe sau industria farmaceutică aflată în spatele lor. În ultimă instanță, omul este suveran asupra propriului corp și decizia de a lua sau nu antidepresive îi aparține în totalitate. Mai important pentru cei care nu au timpul să lectureze cercetările și studiile publicate în literatura de specialitate este înțelegerea faptului că schimbarea unui antidepresiv dintr-o anumită clasă cu altul din aceeași clasă va avea rareori un efect notabil. Dimpotrivă, având în vedere faptul că mecanismul de acțiune este unul similar, se poate instala ușor credința în interiorul persoanei că ea va fi pentru eternitate părăsită în detresă sau că sistemul medical a „trădat-o”. Aici, din nou, știința este cea mai bună prietenă a noastră.

Conform meta-analizei publicate de Cipriani et al. în The Lancet [23], nu toate antidepresivele sunt la fel de potente și nu toate deciziile medicale sunt luate având la baza eficiența lor peste efectul placebo. Mai articulat, luând în considerare aproape toate datele puse la dispoziție de medici și cercetători din anii ’50 până astăzi, autorii arată că cel mai potent antidepresiv este amitriptilina, viz. un triciclic inventat în 1960, aproape ieșit din uz astăzi datorită efectelor sale secundare debilitante. Pentru că rata de renunțare (eng. drop-out) reprezintă un factor important atunci când discutăm despre metodele psihofarmacologice de intervenție, lumea medicală a preferat o substanță ca fluoxetina (Prozac) nu pentru că ea este mai eficientă, ci pentru că ea este mai ușor de suportat de către pacienți. În completare, aceeași meta-analiză sugerează că mirtazapina, un antidepresiv atipic tetraciclic, ar avea o eficiență similară amitriptilinei. Din nou, faptul că renunțarea la mirtazapină conduce adesea la simptome severe de sevraj [24] a făcut medicamentul extrem de nepopular printre pacienți și aproape necunoscut astăzi.

Astfel, trăgând linie și bazându-ne pe ceea ce ne spune știința, se cristalizează cu lejeritate perspectiva că unele antidepresive chiar funcționează peste placebo, dar rămâne la latitudinea pacientului dacă asumarea posibilelor riscuri merită sau nu în final. În cazul fluoxetinei și al citalopramului, spre exemplu, este greu de formulat un argument pertinent care susține un calcul cost-profit rezonabil. Medicamentele, totuși, nu sunt singura opțiune avută la dispoziție de cei aflați în detresă. Mai precis, astăzi, la aproape 123 de ani de la momentul la care Freud și Breuer au introdus „cura psihanalitică” ca alternativă la tratamentul medicamentos, psihoterapia a avansat enorm de mult, având în spate o mulțime de studii empirice pentru a-și arăta eficiența. De ce nu apelează mai multe persoanele la psihoterapie, mai ales având în vedere efectele secundare aproape inexistente (dar vezi [25] și [26]) ale acestei forme de intervenție? Răspunsul, bineînțeles, este complex și multi-fațetat, motiv pentru care considerăm că nu putem atinge aici decât suprafața acestei probleme spinoase.

Psihoterapia – o alternativă viabilă

Atunci când oamenii se gândesc la psihoterapie, prima imagine care le vine în minte este adesea cea a unei persoane care stă întinsă pe o canapea și vorbește despre trecutul său în timp ce un individ bărbos notează atent într-un caiet cele declarate. Această imagine este frecvent întâlnită în media, contribuind în mod decisiv la formarea unei concepții profund eronate despre ce este terapia și ce se întâmplă de fapt în cadrul unei ședințe. Departe de a încerca să ne luptăm cu morile de vânt construite de Hollywood, merită din start menționat faptul că psihoterapia - cel puțin în forma sa contemporană - nu presupune, prin excelență, nici o focalizare pe trecutul persoanei și nici o discuție interminabilă pe tema dramelor sau a traumelor clientului. Terapia, desigur, poate presupune cele enumerate mai sus, iar câteodată acest demers este chiar dezirabil. Obiectivul său primar, însă, îl reprezintă procesul de recablare a sinapselor clientului fără a interveni brutal la nivelul chimiei sale cerebrale. Cu alte cuvinte, terapia adresează problemele de „software” ale clientului, fără a atinge partea de „hardware”.

„Bine, bine. Lasă vrăjelile. Spune-ne din start: funcționează sau nu?” Deși această întrebare stă probabil pe buzele multor cititori, răspunsul este mai dificil de oferit decât în cazul antidepresivelor. Spunem acest lucru deoarece psihoterapeuții nu vin împachetați mereu în același ambalaj și nu au mereu aceeași compoziție chimică. Dacă punctul nostru de focalizare îl reprezintă Terapia Cognitiv-Comportamentală (TCC), atunci răspunsul este un „da” categoric. Beneficiind de un volum impresionant de studii care îi atestă eficiența (e.g. [27], [28], [29], [30]), Terapia Cognitiv-Comportamentală este adesea considerată „standardul de aur” atunci când vine vorba de tratarea non-medicamentoasă a tulburărilor de dispoziție. Cu toate acestea, pornind de la Luborsky et al. [31] și terminând cu Wampold, Imel și Miller [32], o mulțime de meta-analize publicate în literatură susțin ideea că îmbunătățirea stării clientului ține mai mult de calitatea relației terapeutice decât de tehnica sau metoda utilizată. Cu alte cuvinte, rezultate remarcabile pot fi obținute de specialiști de toate formările (e.g. psihodinamică, umanist-experiențială, cognitiv-comportamentală) atâta timp cât psihoterapeutul reușește să clădească o punte de legătură durabilă cu clientul său, reușește să îi insufle un mit terapeutic sănătos și să îi arate într-o manieră cvasi-obiectivă, cuantificabilă că ceea ce face în cabinet chiar funcționează.

Din nefericire pentru client, majoritatea terapeuților nu pot face acest lucru. În consecință, dacă luăm în calcul datele publicate în jurnalele de specialitate, rata de abandon în cazul psihoterapiei este în prezent similară cu cea a renunțării la cele mai periculoase antidepresive de pe piață [33]. Lipsa motivației, lipsa cunoștințelor de specialitate, dezinteres sau pur și simplu prezența unor trăsături de personalitate indezirabile într-un context terapeutic (i.e. Agreabilitate mică) – aceștia sunt doar câțiva dintre factorii care trag în jos terapia, îngreunând procesul de vindecare. Cu toate acestea, monitorizarea continuă a stării clientului și tratamentul bazat pe feedback (FIT; [34]) reprezintă o dezvoltare recentă ateoretică, extrem de utilă în direcția prevenirii abandonului și consolidării alianței, existând în prezent suficiente probe (e.g. [35-39]) pentru a-i susține caracterul salutar. Sunt aceste criterii suficiente pentru a știi că alegerea făcută este una optimă în cazul nostru? Bineînțeles că nu. Pe de altă parte, utilizarea periodică a chestionarelor standardizate, solicitarea feedback-ului și monitorizarea constantă a funcționării globale a clientului reprezintă mărci ale unui profesionalism care poate crește în unele cazuri eficiența terapiei cu până la 50-60% [39]. În scop ilustrativ, oferim mai jos un grafic evolutiv al unui client diagnosticat cu episod depresiv major sever (scor Beck: 28) care face uz de toate elementele menționate pentru a obține o eficiență cât mai bună, concretizată într-o reducere aproape completă a simptomelor pe durata a patru ședințe.

Spre deosebire de medicamente, totuși, terapia costă. Chiar și în cazul în care psihoterapeutul știe ce face și clientul are toată motivația din lume, un demers terapeutic poate taxa clientul de 5-6 ori mai mult decât vizita la un psihiatru. În plus, spre deosebire de un inhibitor de monoaminoxidază sau un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei, tehnicile folosite în cadrul ședințelor nu pot funcționa optim în absența unui efort constant venit din partea pacientului. Acesta este, de altfel, și unul din motivele principale pentru care psihoterapia se poate prelungi adesea pe o perioadă de 2-3 luni. La fel ca și în cazul creșterii în masă musculară, însă, rămâne la latitudinea clientului dacă perspectiva unui efort susținut se potrivește mai bine situației și resurselor avute la dispoziție decât cea a unui steroid și, mai important, dacă riscurile pot fi asumate matur până la capăt.

Concluzii

Trăgând linie și rezumând cele menționate, știm astăzi în baza studiilor efectuate pe eșantioane clinice mari că psihoterapia funcționează, dar reușita ei depinde în mare măsură de calitatea alianței, priceperea terapeutului și motivația clientului. De cealaltă parte, știm de asemenea că anumite antidepresive funcționează peste efectul placebo [23], însă multe dintre ele nu ating standardele clinice de semnificație [40]. De fapt, în cazul afecțiunilor de intensitate mică și moderată, riscurile reprezentate de efecte secundare nefericite pot cântări câteodată mai greu decât beneficiile. Mai mult, în baza datelor sintetizate în cadrul celor mai recente meta-analize publicate în literatură, se pare că cele mai eficiente antidepresive sunt simultan și cele mai greu de tolerat din punct de vedere biologic [23].

Cu toate acestea, invariabil de ce parte a baricadei ne poziționează valorile personale, este dezirabil să ne amintim că decizia finală va aparține mereu pacientului. În cazul tulburării depresive majore, totuși, „auto-medicalizarea” și interpretarea propriei condiții ca o „boală a creierului” s-ar putea să nu fie cea mai fecundă opțiune [41] și asta nu doar pentru că medicina modernă nu a reușit încă să găsească indicatorii fizici obiectivi aflați în spatele depresiei (dacă ei există, desigur). În termeni stricți, tulburările afective nu sunt boli [42], iar simptomele acuzate de cei suferinzi nu pot fi desprinse de contextul mai larg al existenței lor și/sau de cadrul social de apartenență. Departe de a încerca aici introducerea cititorului pe calea ontologiei sociale, sperăm ca articolul de față să fi oferit o imagine onestă, sintetică, dar cuprinzătoare asupra statutului cunoașterii în planul tulburării depresive majore, ajutând publicul nespecialist să ia cele mai informate și sănătoase soluții.

Referințe bibliografice

[1] GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators (2015). Global, regional, an national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 disease and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet, 388 (10053), 1545-1602.
[2] Bachmann, S. (2018). Epidemiology of Suicide and the Psychiatric Perspective. International Journal of environmental research and public health. 15 (7), 1425.
[3] Mathers, C. D., & Loncar, D. (2006). Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Medicine, 3 (11), e442.
[4] Coppen, A. (1967). The biochemistry of affective disorders. British Journal of Psychiatry, 113, 1237-1264.
[5] Maes, M. (2008). The cytokine hypothesis of depression: Inflammation, oxidative & nitrosative stress (IO&NS) and leaky gut as new targets for adjunctive treatments in depression. Neuro- endocrinology letters, 29 (3): 287–291.
[6] Allen, J., Romay-Tallon, R., Brymer, K. J., Caruncho, H. J., Kalynchuck, L. E. (2018). Mitochondria and Mood: Mitocondrial Dysfunction as a Key Player in the Manifestation of Depression. Frontiers in Neuroscience, 6 (12), 386.
[7] Engel, G. L. (1980). The clinical application of the biopsychosocial model. American Journal pf Psychiatry, 137 (5), 535-544.
[8] Allen, N. B., & Badcock, P. B. (2003). The social risk hypothesis of depressed mood: evolutionary, psychosocial, and neurobiological perspectives. Psychological Bulletin, 129 (6), 887-913.
[9] Kalbitzer, J., Kalbitzer, U., Moos, K. G., Cumming, P., Heinz, A. (2013). How the cerebral serotonin homeostasis predicts environmental changes: a model to explain seasonal changes of brain 5-HTT as intermediate phenotype of the 5-HTTLPR. Psychopharmacology, 230 (3), 333-343.
[10] Mayr, E. (1961) Cause and effect in biology. Science 134 (3489), 1501–1506.
[11] Hallahan, B., Ryan, T., Hibbelm, J. R., Murray, I. T., Glynn, S., Ramsden, C. E., SanGiovanni, J. P., Davis J. M. (2016). Efficacy of omega-3 highly unsaturated fatty acids in the treatment of depression. The British Journal of Psychiatry, 209 (3), 192-201.
[12] Parker, G. B., Brotchie, H., Graham, R. K. (2017). Vitamin D and depression. Journal of Affective Disorders, 208, 56-61.
[13] Szasz, T. (1961). The Myth of Mental Illness, Harper & Row.
[14] Harmer, C. J., Duman, R. S., Cowen, P. J. (2017). How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. Lancet Psychiatry, 4, 409-418.
[15] Schildkraut, J. S. (1965). The cathecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. American Journal of Psychiatry, 122, 509-522.
[16] Andrews, P. W., Bharwani, A., Lee, L. R., Fox, M., & Thomson, Jr. J. A. (2015). Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 51, 164.
[17] Allard, M., Lebre, V., Robine, J.-M., Calment, J. (1998). Jeanne Calment: From Van Gogh’s Time to Ours: 122 Extraordinary Years. New York: W.H. Freeman.
[18] Chaplin, S. (2006). The placebo response: an important part of treatment. Prescriber, 16-22.
[19] Moseley, J. B., O’Malley, K., Peterson, N. J., Menke, T. J., Brody, B. A., Kuykendall, D. H., Hollingsworth, J. C., Ashton, C. M., Wray, N. P. (2002). A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine, 347 (2), 81-88.
[20] Khan, A., Redding, N., Brown, W. A. (2008). The persistence of the placebo response in antidepressant clinical trials. Journal of Psychiatric Research, 42 (10), 791-796.
[21] Jakobsen, J. C., Katakam, K. K., Schou, A., Hellmuth, S. G., Stallknecht, S. E., Leth-Moller, K., Iversen, M., Banke, M. B., Petersen, I. J., Klingenberg, S. L., Krogh, J., Ebert, S. E., Timm, A., Lindschou, J., Gluud, C. (2017). Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder. A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry, 17 (1): 58.
[22] Maslej, M. M., Bolker, B. M., Russell, M. J., Eaton, K., Durisko, Z., Hollon, S. D., Swanson, G. M., Thomson, Jr. J. A., Mulsant, B. H., Andrews, P. W. (2017). The Mortality and Myocardian Effects of Antidepressants Are Moderated by Preexisting Cardiovascular Disease: A Meta-Analysis. Psychotherapy and Psychosomatics, 86, 268-282.
[23] Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A., Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 391 (10128), 1357-1366.
[24] Benazzi, F. (1998). Mirtazapine withdrawal symptoms. Canadian Journal of Psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 43 (5), 525.
[25] Mohr, D. C. (1995). Negative outcome in psychotherapy: A critical review. Clinical Psychology: Science and Practice, 2 (1), 1-27.
[26] Schermuly-Haupt, M. L., Linden, M., & Rush, A. J. (2018). Unwanted Events and Side Effects in Cognitive Behavior Therapy. Cognitive Therapy and Research, 42 (3), 219-229.
[27] Cuijpers, P., Berking, M., Andersson, G., Quigley, L., Kleiboer, A., Dobson, K. S. (2013). A meta-analysis of cognitive-behavioural therapy for adult depression, alone and in comparison with other treatments. Canadian Journal of Psychiatry, 58 (7), 376-385.
[28] Cuijpers, P., Cristea, I. A., Karyotaki, E., Reijnders, M., Huibers, M. J. H. (2016). How effective are cognitive behaviour therapies for major depression and anxiety disorders ? A meta-analytic update of the evidence. World Psychiatry, 15 (3), 245-258.
[29] Hoffman, S. G., Asnaani, A., Vonk, I. J. J., Sawyer, A. T., Fang, A. (2012). The Efficacy of Cognitive Behavior Therapy: A Review of Meta-analyses. Cognitive Therapy and Research, 36 (5), 427-440.
[30] Twomey, C., O’Reilly, G., Byrne, M. (2015). Effectiveness of cognitive behavioural therapy for anxiety and depression in primary care: a meta-analysis. Family Practice, 32 (1), 3-15.
[31] Luborsky, L., Singer, B., Luborsky, L. (1975). Is it true that ‘everyone has won and all must have prizes?’. Archives of General Psychiatry, 32, 995-1008.
[32] Wampold, B. E., Imel, Z. E., Miller, D. (2009). Barriers to the dissemination of empirically supported treatments: Matching evidence to messages, The Behavior Therapist, 32, 144-155.
[33] Owen, J., Imel., Z., Adelson, J., Rodolfa, E. (2012). No-Show: Therapist racial/ethnic disparities in client unilateral termination. Journal of Counseling Psychology, 59 (2), 314-320.
[34] Miller, S. D., Hubble, M. A., Chow, D., Seidel, J. (2015). Beyond Measures and Monitoring: Realizing the Potential of Feedback-Informed Treatment. Psychotherapy, 55 (4), 449-457.
[35] Anker, M. G., Duncan, B. L., & Sparks, J. A. (2009). Using client feedback to improve couple therapy outcomes: a randomized clinical trial in a naturalistic setting. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 77 (4), 693-704.
[36] Duncan, B. L., Miller, S. D., Sparks, J. A., Claud, D. A., Reynolds, L. R., & Brown, J. (2003). The Session Rating Scale: Preliminary psychometric properties of a working alliance measure. Journal of Brief Therapy, 3, 3.
[37] Goodman, J., McKay, J., & DePhilippis, D. (2013). Progress monitoring in mental health and addiction treatment: A means of improving care. Professional Psychology: Research and Practice, 44, 231-246.
[38] Reese, R. J., Norsworthy, L. A., & Rowlands, S. R. (2009). Does a continuous feedback system improve psychotherapy outcome? Psychotherapy: Theory, Research, Practice, Training, 46 (4), 418-431.
[39] Whipple, J. L., Lambert, M. J., Vermeersch, D. A., Smart, D. W., Nielsen, S. L., & Hawkins, E. J. (2003). Improving the effects of psychotherapy: The use of early identification of treatment and problem-solving strategies in routine practice. Journal of Counselling Psychology, 50 (1), 59-68.
[40] Kirsch, I., Deacon, B. J., Huedo-Medina, T. B., Scoboria, A., Moore, T. J., Johnson, B. T. (2008). Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine, 5 (2): e45.
[41] Horwitz, A. V., & Wakefield, J. C. (2012). The Loss of Sadness: How Psychiatry Transformed Normal Sorrow into Depressive Disorder. Oxford University Press.
[42] McNally, R. J. (2011). What is Mental Illness?. Belknap Press.